Microglia, celulele specializate, pot incetini acumularea proteinei beta-amiloid care sunt un semn distinctiv al bolii Alzheimer. Dar celulele contribuie uneori la progresia bolii, spun cercetatorii.

O gena aici, o gena acolo.

In cele din urma, povestea a devenit mai clara: daca oamenii de stiinta gasesc vreodata un remediu pentru Alzheimer, ar trebui sa se uite la sistemul imunitar.

In ultimele doua decenii, cercetatorii au identificat numeroase gene implicate in diferite functii ale sistemului imunitar care pot contribui, de asemenea, la boala Alzheimer.

Unii dintre principalii suspecti sunt genele care controleaza micile celule imunitare umile numite microglia, acum in centrul cercetarii intense in dezvoltarea de noi medicamente pentru Alzheimer.

Microglia sunt celule asemanatoare amibei care scruteaza creierul pentru leziuni si invadatori. Ele ajuta la indepartarea celulelor cerebrale moarte sau deteriorate si inghiti literalmente microbii invadatori. Fara ei, am avea probleme.

Intr-un creier normal, o proteina numita beta-amiloid este indepartata prin sistemul nostru limfatic de catre microglia ca gunoi moleculare.

Dar uneori se acumuleaza. Anumite mutatii genetice sunt unul dintre vinovatii acestei acumulari toxice. Leziunea traumatica a creierului este o alta functie microgliala si poate alterata.

Un lucru asupra caruia toata lumea este de acord este ca la persoanele cu Alzheimer, prea mult amiloid se acumuleaza intre celulele creierului si in vasele care furnizeaza sange la creier.

Odata ce amiloidul incepe sa blocheze retelele de neuroni, declanseaza acumularea unei alte proteine, numita tau, in aceste celule cerebrale. Prezenta tau activeaza microglia si alte mecanisme imunitare, ducand la un raspuns imunitar inflamator despre care multi experti cred ca in cele din urma epuizeaza vitalitatea creierului in boala Alzheimer.

Scena genelor

Pana in prezent, aproape o duzina de gene implicate in functia imuna si microgliala au fost legate de boala Alzheimer.

Primul a fost CD33 identificat in 2008.

„Cand am primit rezultatele, am fugit literalmente in biroul colegului meu de alaturi si am spus, trebuie sa vezi asta!” spune un neurolog de la Harvard.

 Descoperirea a fost numita rapid una dintre cele mai importante descoperiri medicale din 2008.

„Am ras pentru ca ceea ce ei nu stiau este ca nu aveam idee ce face aceasta gena”, glumeste el.

Dar, de-a lungul timpului, cercetarile efectuate de el si grupul sau au aratat ca CD33 este un fel de comutator microglial pornit-oprit care activeaza celulele ca parte a unei cai inflamatorii.

„Am pus totul in miscare in ceea ce priveste genetica”, spune el.

Microglia recunoaste in mod normal modelele moleculare asociate cu microbii si deteriorarea celulelor ca fiind nedorite. Asa stiu sa actioneze: inghiti agenti patogeni necunoscuti si tesut mort. el crede ca microglia detecteaza orice semne de leziuni ale creierului, cum ar fi infectia, determinandu-le sa devina hiperactive.

O mare parte din sistemul nostru imunitar uman modern, explica el, a evoluat cu multe sute de mii de ani in urma. Speranta noastra de viata la acea vreme era mult mai scurta decat este astazi si majoritatea oamenilor nu traiau suficient pentru a dezvolta dementa sau celulele creierului ofilite care vin odata cu aceasta. Deci, sistemul nostru imunitar, spune el, presupune ca orice tesut cerebral defect se datoreaza unui microbi, nu dementei. Microglia reactioneaza agresiv, curatand zona pentru a preveni raspandirea infectiei.

„Ei spun: „Ar fi mai bine sa eliminam aceasta parte a creierului care este infectata, chiar daca nu este. Ei nu stiu”, glumeste el. „Asta este ceea ce provoaca neuroinflamatia. Si CD33 activeaza acest raspuns. Microglia devin ucigasi, nu doar portar.”

O frana pentru microglia hiperactiva

Daca CD33 este yin, o gena numita TREM2 este yang.

Descoperit la cativa ani dupa CD33, TREM2 controleaza activarea microgliala, readucendu-le la rolul lor de menajere celulare.

Acolo unde se gasesc celule amiloide, tau sau moarte ale creierului, exista microglia, dornica sa iasa si gata sa curete.

Cred ca la inceput multi oameni au crezut ca aceste celule reactioneaza la patologia Alzheimer si nu neaparat la cauza bolii.

Descoperirea TREM2 imediat dupa CD33 a schimbat cu adevarat gandirea, in parte pentru ca produce o proteina care in creier se gaseste doar pe microglia. Genele sunt intinderi de ADN care codifica proteinele care ne fac, literalmente, corpurile si creierul sa functioneze.

Holtzman vede activarea microgliala in dementa iminenta ca pe o sabie cu doua taisuri. Initial, microglia elimina amiloidul nedorit pentru a mentine sanatatea creierului. Dar odata ce amiloidul si tau-ul acumulat au facut destule daune, neuroinflamatia care vine cu activarea microgliala face mai mult rau decat bine. neuronii mor in masa si apare dementa.

Nu toti cercetatorii sunt convinsi.

Desi activitatea imunitara alterata este implicata in Alzheimer, aceasta nu este cauza principala. Nu cred ca celulele imune provoaca daune, inca mai cred ca beta-amiloidul in sine, in laboratorul sau, in studiile la soareci, nu am descoperit niciodata ca celulele imune au fost direct responsabil pentru uciderea neuronilor.

El crede ca la unii pacienti cu Alzheimer, microglia poate sa nu poata face fata excesului de amiloid care se acumuleaza in boala si ca dezvoltarea de tratamente care imbunatateste capacitatea microgliei si a sistemului imunitar de a elimina proteina ar putea fi eficienta.

Tratament  

Cascada biologica care duce la Alzheimer este incurcata.

Variantele genetice care influenteaza acumularea si clearance-ul amiloidului sunt probabil un factor important. Dar activitatea imunitara cauzata de infectia timpurie ar putea fi, de asemenea, implicata, cel putin in unele cazuri. Amiloidul in sine este antimicrobian si a evoluat pentru a ne proteja de agentii patogeni, doar pentru a deveni o problema atunci cand este hiperactiv si agregat.

Si acelasi lucru este valabil si pentru microglia, celule a caror ambitie excesiva ar putea cauza o mare parte din degenerarea creierului observata in boala Alzheimer.

Teoretic, daca un tratament ar putea, de exemplu, sa scada activitatea CD33 sau sa o creasca pe cea a TREM2, medicii ar putea intr-o zi sa incetineasca sau chiar sa opreasca progresia dementei. Mai degraba decat sa tinteasca amiloidul in sine, mecanismul din spatele atator medicamente experimentale pentru Alzheimer esuate, o terapie care inabuseaza raspunsul imunitar la amiloid ar putea fi raspunsul in tratarea dementei.

Exista o serie de oameni de stiinta si companii care incearca sa-si dea seama cum sa influenteze gene precum TREM2 si CD33 si cum sa scada amiloid si sa actioneze asupra consecintelor proteinelor din aval. Toate acestea inseamna ca undeva in biologia care provoaca Alzheimer, sistemul imunitar este implicat.

Se pare ca, in multe cazuri, cea mai comuna forma de dementa s-ar putea datora unei celule imunitare bine intentionate care devin necinstite.

„Cred ca ai auzi asta de la practic orice cercetator care merita sarea. Cred cu tarie ca, fara activarea microgliei, nu veti obtine boala Alzheimer.